Клиническая характеристика основных форм врожденной патологии полового развития. Агенезия гонад. Описание болезни дисгенезия гонад При дисгенезии гонад восстановление регенеративной функции

3576 0

Выделяя клиническую форму как определенную нозологическую единицу, следует всегда учитывать, что между близко расположенными на шкале этапов эмбриогенеза видами патологии могут существовать промежуточные типы, в отдельных чертах несущие признаки соседних форм.

Основные клинические признаки врожденной патологии.
1. Патология формирования гонад: полное или одностороннее отсутствие, нарушение их дифференцировки, наличие у одного индивидуума гонадальных структур обоего пола, дегенеративные изменения в гонадах, неопущение тестикулов.
2. Патология формирования внутренних гениталий: одновременное наличие дериватов мюллеровых и вольфовых ходов, отсутствие внутренних гениталий, несоответствие пола гонад структуре внутренних гениталий.
3. Патология формирования наружных гениталий: несоответствие их строения генетическому и гонадному полу, половонеопределенное строение или недоразвитие наружных гениталий.
4. Нарушение развития вторичных половых признаков: развитие вторичных половых признаков, не соответствующее генетическому, гонадному или гражданскому полу, отсутствие, недостаточность или преждевременность развития вторичных половых признаков, отсутствие или задержка menarche.

В клинической практике выделяются следующие основные нозологические формы внутриутробного нарушения полового развития(табл. 31).

Таблица 31. Основные формы врожденных нарушений полового развития

Агенезия гонад

Причиной агенезии гонад могут быть как хромосомные нарушения (отсутствие или нарушение структуры одной из половых хромосом), так и любые повреждающие факторы (интоксикация, облучение), препятствующие миграции гоноцитов в область первичной почки и формированию гонады при нормальном кариотипе. Если проанализировать основные компоненты пола агенезии гонад, то генетический пол может быть либо неопределенным, либо мужским или женским; гонадный пол и гормональный пол отсутствуют; соматический, гражданский и психический пол женские.

«Чистая» агенезия гонад. Все больные группы, независимо от генетического, имеют гражданский женский пол с рождения, определяемый в соответствии со строением наружных гениталий. Половой хроматин бывает и отрицательным, и положительным (с нормальным или низким числом телец Барра). Кариотип — 46,XY; 46,XX; мозаичные варианты. Гонады отсутствуют, на их месте обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Внутренние гениталии — рудиментарные матка и трубы, инфантильное влагалище. Наружные гениталии женские, инфантильные. Вторичные половые признаки спонтанно не развиваются. Рост — нормальный или высокий, без соматических пороков развития — отсюда термин «чистая» (рис. 82).

Рис. 82. Больная, 18 лет, диагноз: чистая агенезия гонад. Кариотип 46,XY/46,XX.

Лечение проводится женскими половыми гормонами (эстрогенами или эстрогенами и прогестинами) с имитацией женских половых циклов, длительно, начиная с пубертатного возраста (11-12 лет) и в течение всего детородного возраста. В связи с длительностью предпочтительнее терапия пероральными препаратами (схемы приведены ниже). Лечение предотвращает развитие евнухоидных пропорций тела, приводит к выраженной феминизации, развитию половых и вторичных половых признаков, наступлению индуцированных менструаций, обеспечивает возможность половой жизни, предотвращает развитие гипоталамических нарушений.

Дисгенезия гонад может развиваться при кариотипе ХХ (чистая) и кариотипе 45,Х/46,XY (смешанная).

Дисгенезия гонад (кариотип XX)

У некоторых больных с нормальным женским фенотипом и генотипом в отсутствие каких-либо сома­тических признаков синдрома Тернера имеется па­тология половых желез, неотличимая от таковой у женщин с кариотипом 45,X. Это состояние называ­ют чистой дисгенезией гонад или чистой дисгенезией яичников. Случаи с набором хромосом XX и дисгенезия гонад при кариотипе ХУ это два совершенно разных состояния, которые в одних и тех же семьях не встречаются.

Чистая дисгенезия гонад у детей диагностируется редко, поскольку маленькие де­вочки ни строением половых органов, ни ростом, ни какими-либо другими фенотипи­ческими признаками не отличаются от здоровых детей. Однако в пубертатном периоде половые признаки у них не развиваются. Уровень гонадотропных гормонов в плазме повышен, а позднее закрытие зон роста обуслов­ливает евнухоидный облик. При органов таза обнаруживаются тяжевидные гонады.

Проявление патологии у родных сестер, близкородственные браки между родителями и невозмож­ность обнаружения мозаицизма - все это указыва­ет на сцепленное с полом аутосомно-рецессивное наследование данного состояния. Оно наиболее распространено в Финляндии (1:8300 новорожден­ных девочек), где у больных выявлен ряд мутаций гена, кодирующего рецептор ФСГ. Среди мексиканских женщин с чистой дисгенезией гонад? кариотипом 46,XX такие мутации не обна­ружены. В некоторых случаях этой патологии со­путствует нейросенсорная глухота (синдром Perra­ult). Наблюдался также случай сочетания чистой дисгенезии гонад с недостаточностью гормона роста и вирилизацией, что может быть отдельной генетической формой патологии. Вторая по рас­пространенности причина первичной аменореи (частота 1:4000-1:5000 женщин) - синдром Майера-Рокитанского-Кюстера (агенезия производных мюллеровых протоков). Этот синдром в сочетании с дисгенезией гонад (кариотип 46,XX) был вы­явлен у 17-летней девочки с первичной аменореей и отсутствием развития молочных желез. Описан один случай дисгерминомы, содержащей гигант­ские клетки сцинцитиотрофобласта. Лечение пер­вичного гипогонадизма в этих случаях сво­дится к заместительной терапии эстрогенами.

Дисгенезия гонад (кариотип 45,Х/46,XY)

Эту форму патологии называют смешанной дисге­незией гонад. Фенотип больных бывает разным - от напоминающего синдром Тернера до мужского (с уретрой в половом члене). Можно выделить три основных клинических фенотипа. Основной при­знак у детей - низкорослость. В 90 % пренатально диагностированных случаев рождались дети с нор­мальным мужским фенотипом.

У некоторых больных отсутствуют признаки вирилизации. Фенотип у них женский, и часто имеются проявления синдрома Тернера. Это со­стояние диагностируют в препубертатном возрасте при хромосомном анализе у низкорослых девочек или позднее, когда такой анализ проводят по пово­ду отсутствия полового развития. У больных име­ются маточные трубы и матка. Гонады представля­ют собой недифференцированные тяжи, в которых нередко присутствует клеточная линия с набором хромосом ХУ. Тяжевидные гонады несколько от­личаются от тех, которые обнаруживаются при синдроме Тернера: помимо соединительной ткани в них часто находят трубчатые или тяжевид­ные структуры, иногда - скопления гранулярных клеток и обычно - клетки первичной почки или клетки Бергера.

В других случаях вирилизация в препубертат­ном возрасте проявляется лишь клиторомегалией. Сохраняются производные мюллеровых протоков. Дальнейшей вирилизации в период полового раз­вития не происходит. У таких больных обычно обнаруживается яичко в паховой области; вторая половая железа представлена тяжевидной гонадой. С обеих сторон присутствуют маточные трубы.

Большинство больных рождаются с половыми органами промежуточного типа. В губно-мошоночной складке с одной стороны ло­кализуется яичко и семявыносящий проток, а на другой стороне - тяжевидная гонада. Несмотря на присутствие яичка, с обеих сторон обычно имеются маточные трубы. Почти всегда находят инфантиль­ную или рудиментарную матку.

Дисгенезия гонад наблюдалась и при других кариотипах . Примерно у 25 % из 200 исследованных больных обнаружена У-хромосома-дицентрик (45,Х/46,Х). У некоторых имелся только фрагмент этой хромосомы, вы­являемый с помощью У-специфических зондов. Причина разнообразия фенотипов при одинаковом генотипе (45,Х/46,ХУ) остается неясной.

Для детей с женским фенотипом выбор пола воспитания не представляет трудностей. Больных с небольшими признаками вирилизации обычно также относят к женскому полу. Ребенка с половыми органами промежуточного типа легко принять за больного с мужским псевдогер­мафродитизмом. В большинстве таких детей лучше воспитывать как девочек. В пользу такого выбора говорят небольшой рост больных, легкость хирургической реконструкции половых органов и возможность зло­качественного перерождения гонад. У некоторых больных, которых наблюдали до зрелого возрас­та, кажущееся нормальным яичко оказывалось не­дифференцированным и, в конце концов, клетки Лейдига и Сертоли полностью утрачивали свои функции. В Австралии при об­следовании 22 больных со смешанной дисгенезией гонад не было обнаружено никакой связи или корреляции между фенотипом или эндокринными сдвигами и строением половых желез.

Примерно у 25 % таких детей имелись опухоли гонад, как правило гонадобластомы. Генный локус гонадобластомы (GBY) расположен вблизи цен­тромеры Y-хромосомы. Таким опухолям из зароды­шевых клеток предшествует рак in situ. Поэтому у всех больных, относимых к женскому полу, необхо­димо удалять обе гонады; у детей, которых решено воспитывать как мальчиков, удалению подлежит недифференцированная гонада.

Фенотип больного не зависит от доли клеток с набором хромосом 45,Х/46,XY. Раньше считали, что у всех детей с таким набором хромосом долж­ны быть нарушения фенотипа. Однако мозаицизм 45,Х/46,XY обнаруживается лишь примерно у 7 % плодов с истинным хромосомным мозаицизмом.

Дисгенезия гонад - общее название состояний, обусловленных нарушениями эмбриогенеза, которые приводят к неполноценному формированию гонад с первых этапов внутриутробного развития. В отличие от агенезии при дисгенезии гонады анатомически и гистологически формируются и пол определяется по наличию герминативных элементов - фолликулов яичника или семенных канальцев яичек. Однако размеры гонад значительно отстают от возрастной нормы, а их структура и эндокринные функции неполноценны. Генеративная функция, как правило, отсутствует (больные стерильны), так как фолликулы яичников не достигают зрелости, а в яичках не происходит сперматогенез. Стероидопродуцирующие элементы гонад (клетки Лейдига яичек, тека-ткань яичников) гормонально активны, но количественная их недостаточность создает дефицит продукции половых гормонов, что отражается не только на недостаточности развития вторичных [юловых признаков в пубертатном периоде, но и на формировании наружных гениталий плодов мужского пола в эмбриогенезе (незавершенность маскулинизации). Характерным признаком дисгенезии яичек является недостаточность или отсутствие "антимюллерова фактора", что приводит к нерсистенции кюллеровых каналов и формированию матки, труб и влагалища у субъектов с генетическим гонадным мужским полом. Незавершенность формирования наружных. гениталий создает трудности в определении пола новорожденного. В ряде случаев выявляются дефекты половых хромосом.

7.5.2.3.2.1. Синдром двуполых гонад (истинный гермафродитизм)

Гермафродитизм (синонимы: двуполость, бисексуализм, интерсексуализм) - наличие у индивидуума признаков обоего пола: гонады содержат герминативные элементы как женские, так и мужские, совместно или раздельно, в одной или разных гонадах. Яички, как правило, дисгенетичны, не имеют способных к созреванию мужских половых клеток. Яичниковая часть гонад более сохранна, фолликулы способны к созреванию и овуляции.

Этиология и патогенез . Причины развития у эмбриона гонад обоего пола неизвестны. Хромосомный анализ показывает, что у большинства больных с гонадальной двуполостью встречается женский кариотип 46 XX, но бывает и мужской - 46 XY, реже - мозаицизм. Однако зависимости между хромосомным набором, строением гонад и их функциональными особенностями у больных с двуполостью выявить не удалось.

Возможна особая аномалия полового развития, когда закладка гонады дифференцируется сразу в обоих направлениях - овариальном и тестикулярном, при этом формируются и фолликулы, и семенные канальцы. Интерстициальная ткань также бисексуальная, дифференцируется частично в гландулоциты яичка (клетки Лейдига), частично в тека-клетки с соответствующими особенностями биосинтеза половых стероидов (андрогенов или эстрогенов).

Строение внутренних и наружных гениталий и вторичные половые признаки зависят от функционального преобладания той или иной части гонады в эмбриональном и пубертатном периодах.

Клиническая картина . Истинный гермафродитизм - редкое заболевание. В зарубежной литературе описано 146 истинных гермафродитов, в отечественной - 20. Гораздо чаще встречается ложный гермафродитизм, который включает все формы тестикулярной и экстрагенитальной - надпочечниковой, медикаментозной и другой врожденной патологии полового развития. При этом наружные половые органы имеют различную степень неполной маскулинизации. Вторичные половые признаки - двуполы. Оволосению и архитектонике скелета свойственна маскулинизация, в то же время отмечается развитие молочных желез. В большинстве случаев наблюдаются спонтанные менструации.

Внутренние половые органы содержат женские и мужские элементы только при раздельных разнополых гонадах: в этих случаях на стороне, где расположен яичник, имеются однорогая матка, суженное влагалище, на стороне яичка - придаток, семявыносящий проток, семенные пузырьки. Предстательная железа пальпируется редко.

Половая аутоидентификация нечеткая: большинство больных выражают сомнение в своем поле, однако настойчиво хотят его сохранить. В поведении чаще превалируют женские черты. Выбор женского пола более оправдан ввиду большей активности и жизнеспособности овариальной части гонад. После коррекции пола, даже в случае его смены в зрелом возрасте, у больных резко возрастает сексуальность, большинство из них стремятся вступить в брак.

При выборе пола учитывается функциональное превалирование женской или мужской части гонад. Элементы гонад, противоположных избранному полу, по возможности удаляют и производят пластическую операцию реконструкции наружных половых органов.

7.5.2.3.2.2. Синдром дисгенезии яичек

Этиология неизвестна. Кариотип 46 XY, встречается мозаицизм 46 XY/45 ХО.

Клиническая картина . Наблюдается неполная маскулинизация наружных половых органов. В пубертатном периоде пещеристые тела полового члена, как правило, значительно увеличиваются. Внутренние половые органы женские (рудиментарная матка, маточные трубы, влагалище) - как результат недостаточности "антимюллерова фактора" в дисгенетичных яичках. Гонады - гистологически определяемые яички, располагающиеся, как правило, в брюшной полости; ОНИ значительно меньше возрастной нормы и не соединены с недоразвитым придатком. Генеративные элементы содержат малое количество половых клеток, которые неспособны к созреванию. В постпубертатном периоде развиваются гиперплазия клеток Лейдига и гиалиноз семенных канальцев.

Половая аутоидентификация в большинстве случаев зависит от воспитания. В связи с недоразвитием полового члена, отсутствием яичек и наличием влагалища новорожденному ребенку чаще присваивают женский гражданский пол. Однако в пубертатном периоде в большинстве случаев происходят увеличение полового члена, мутация голоса, оволосение по мужскому типу. У таких "девочек" не развиваются грудные железы и не появляются менструации. Гетеросексуальное (по отношению к зарегистрированному при рождении гражданскому полу) развитие вторичных половых признаков нередко вызывает у больных сомнение в принадлежности к женскому полу; большинство больных тяжело переживают это состояние в пубертатном периоде развития.

При выраженной маскулинизации в некоторых случаях рационально ставить вопрос о смене пола на мужской, что, естественно, требует серьезной психологической подготовки. Выбор мужского пола при достаточной андрогенной активности яичек позволяет больному в большинстве случаев в дальнейшем обходиться без дополни тельной андрогенотерапии. При выборе женского пола больная подвергается кастрации с последующей заместительной эстрогено-терапией, под влиянием которой развиваются женские вторичные половые признаки, влагалище, матка, наступают индуцированные менструации. После хирургической и гормональной коррекции в ту или иную сторону в большинстве случаев наступает хорошая адаптация, формируется нормальное сексуальное влечение; такие пациенты нередко вступают в брак.

7.5.2.3.2.3. Синдром дисгенезии яичников

Этиология и патогенез . При этом синдроме имеется патология эмбрионального развития функции яичников, обусловленная хромосомными или генными нарушениями, влиянием эмбриотоксических факторов. В зависимости от сохранности эстрогенной функции яичников выделяют две формы их дисгенезии.

Дисгенезия нефункционирующих яичников определяется в пубертатном возрасте, когда обращает на себя внимание отсутствие вторичных половых признаков и менструаций. При рождении ребенка сомнений в женском поле не возникает. Наружные половые органы женские. Телосложение, до пубертатного возраста правильное, иногда имеются проявления синдрома Шерешевского - Тернера. Молочные железы в пубертатном периоде не развиваются, соски обычные, половое оволосение скудное или отсутствует.

Внутренние половые органы женские (маточные трубы, матка, влагалище); без лечения сохраняются допубертатные размеры. Яичники резко уменьшены, гистологически выявляется незначительное количество примордиальных, первичных фолликулов без яйцеклеток или с дегенеративными яйцеклетками. С возрастом увеличивается склерозирование тканей гонад. Проба на половой хроматин положительная, с нормальным или низким содержанием телец Барра (женский половой хроматин). Кариотип - 46 XX, реже - мозаицизм 45 X/46 XX.

Диагностика основана на исследовании гонадотропинов крови (содержание повышено, особенно ФСГ) и состояния гонад (данные пневмопельвиографии, лапароскопии, диагностической лапаротомии).

Диагноз ставится обычно поздно, так как больные обращаются к врачу только в связи с аменореей и бесплодием.

Лечение . Проводят заместительную циклическую терапию эстрогенами или эстрогенами и прогестинами на протяжении всего зрелого возраста по обычной схеме с учетом индивидуальной чувствительности и переносимости. В результате лечения происходит феминизация фенотипа - развитие вторичных женских половых признаков, наружных и внутренних гюловых органов до возрастной нормы; возникают регулярные индуцированные менструации. Больные могут вести половую жизнь, но ввиду отсутствия нормальных яйцеклеток они стерильны. При поздно начатой терапии формируется евнухоидизм, может возникать гипоталамическая дисфункция. При передозировке эстрогенов возможны мастопатия, пролиферативные маточные кровотечения, легко устраняемые гестагенными средствами.

Дисгенезия функционирующих яичников диагностируется в постпубертатном возрасте. Основные признаки: опсоменорея, переходящая в аменорею, недостаточное развитие вторичных половых признаков, явления раннего климакса (вегетативно-сосудистые нарушения, "приливы"), первичное бесплодие. При рождении сомнений в женском поле не возникает.

Наружные половые органы женские, в зрелом возрасте - иногда с инфантильными чертами. Телосложение правильное, в пубертатном периоде приобретает женские формы. Молочные железы развиваются своевременно, иногда недостаточно. Половое оволосение по женскому типу. Внутренние половые органы женские, матка может сохранять пропорции, присущие детскому возрасту, недостаточных размеров. Яичники резко уменьшены, при гистологическом исследовании обнаруживаются резкое снижение числа примордиальных, первичных фолликулов, отсутствие яйцеклеток или их дегенерация, склеротические изменения межуточной ткани. Проба на половой хроматин положительная. Кариотип 46 XX, иногда мозаицизм 46 ХХ/45 ХО, 46 ХХ/47 XXX.

Диагностика, лечение и осложнения аналогичны таковым при дисгенезии нефункционирующих яичников. При недостаточном лечении наблюдаются выраженные явления климактерического ангионевроза, которые при проведении заместительной терапии исчезают. Постепенно возникают регулярные индуцированные менструации.

В единичных случаях (до развития стойкой аменореи) возможна беременность.

Синдром обусловлен хромосомными нарушениями. Чаще всего речь идет о потере одной половой хромосомы (кариотип 45X0) или мозаицизме (кариотип 45X0-46ХХ, 45X0-46ХУ и др.), вследствие чего не образуется половая железа. На месте яичников расположен соединительнотканный тяж, состоящий из овариальной стромы, фол­ликулярный аппарат отсутствует.

Заподозрить типичную форму дисгенезии гонад у новорожденной и в раннем деском возрасте помогают сопутствующие заболеванию симптомы. У больных наблюдаются характерные врожденные стиг­мы :

Бочкообразная форма грудной клетки с широко расставленными сосками,

Короткая шея, высокое небо,

Неправильная форма ушных раковин,

Косоглазие, птоз верхнего века,

Пороки крупных сосудов, врожденные пороки сердца и почек,

Лимфостаз нижних конечностей,

Отмечается малая масса тела новорожденной.

В периоде новорож­денности характерно наличие лимфатического отека стоп, кистей, верхних частей туловища и шеи (синдром Бенневи-Ульриха), который обычно исчезает в первые месяца жизни.

С первого года жизни отмечается отставание в росте, которое усиливается в возрасте 10-14 лет. В предпубертатном и пубертат­ном возрасте выявляется резко выраженный половой инфантилизм. Вторичные половые признаки не развиваются, наружные половые органы остаются детскими.

Диагностика синдрома Шерешевского-Тернера основана на наличии стигм, малого роста, отсутствии развития вторичных половых признаков, ЗПР, первичной аменореи .

Данные рентгенологичес­кого исследования кистей рук и лучезапястных суставов свидетельст­вуют об отставании костного возраста от календарного на 2-7 лет.

При гинекологическом исследовании девочек 14-18 лет отмеча­ется, что наружные половые органы у больных сформированы по жен­скому типу, малые половые губы не развиты, девственная плева име­ет характерный для допубертатного возраста вид, оволосение лобка скудное.

По данным УЗИ передне-задний размер мат­ки не более 0,9 см (матка-тяж), яичники определяются в виде тяжей, расположенных у входа в малый таз.

Гипоплазия внутренних половых органов подтверждается при ла­пароскопии, при которой обнаруживают маленькую матку и белесоватые лентовидные образования на месте гонад («гонадные тяжи.

Для больных характерна повышенная секреция гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) и низкая - эстрогенов и прогестерона.

Таким образом , для больных с типичной формой дисгенезии го­над характерны: низкий рост и соматические аномалии, первичная аменорея, отсутствие развития вторичных половых признаков, индиф­ферентное строение половых органов, отсутствие гонад, нарушение набора хромосом, задержка созревания костного скелета, высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ.

Лечение должно быть направлено прежде всего на уменьше­ние полового инфантилизма, развитие вторичных половых признаков, формирование фигуры по женскому типу, восстановление нервно-психического равновесия, избавление от чувства биологической не­полноценности.

Для стимуляции роста больным с 11-12 лет можно назначать небольшие дозы эстрогенов (этинилэстрадиол 50 мкг по 1 /4 таблетки в день, эстрагель или дивигель, нанося на кожу бедра и другие формы эстрогенных препаратов).

С 13-14 лет доза эстрогенов должна быть увеличена до уровня, тормозящего повышенную секрецию ФСГ. Обычно это одна таблетка микрофоллина или этинитэстрадиола (50 мкг) вдень втечении 15-20 дней подряд с перерывом на 10 дней. Мри появлении менструальноподобной реакции целесообразно перейти на циклическую гормонотерапию (в течение 15 дней назначают экстрогены, затем в течение 6 дней - гестагены (дюфастон, утрожестан и др.). Подобную терапию мы рекомендуем проводить в течение первого года, затем можно перейти к назначе­нию комбинированных эстроген-гестагенных препаратов. Лечение желательно продолжать в течение всей жизни, изменяя дозу эстро­генов с возрастом.

Контролем за эффективностью и адекватностью проводимого лечения является динамика развития вторичных половых признаков, в том числе увеличения молочных желез по данным осмотра и УЗИ, роста, изменений костного возраста, размеров матки и ее средин­ной структуры, снижения уровня гонадотропинов в плазме крови.

2)«Чистая» форма дисгенезии гонад

У пациенток с «чистой» формой дисгенезии гонад при кариотипе 46,ХХ при резко выраженном половом инфантилизме отсутствуют соматические аномалии развития.

Женщин с 46,ХУ-кариотипом - тоже относятся к «чистой форме» дисгинезии гонад - синдром «Свайера».

Гонадная недостаточность занимает лидирующее место (48,5%) в структуре причин ЗПС у девочек. Синдром Свайера встречается у 1 из 100 тыс. новорождённых девочек .

Половой хроматин соответствует женскому геноти­пу и фенотипу .

Полагают, что причиной патологии могут быть генные и хромосом­ные мутации, а также неблагоприятные воздействия на организм матери в ранние сроки беременности, ведущие к гибели первичных по­ловых клеток (гоноцитов).

Половые железы без половых клеток не секретируют гормоны, поэтому половые органы развиваются по ин­дифферентному женскому типу даже при кариотипе 46XY . Таких но­ворожденных считают девочками и воспитывают в женской психосек­суальной ориентации.

Как правило, больные обращаются к врачу в периоде полового созревания с жалобами на отсутствие молочных желез и менструаций.

При осмотре выявляют недоразвитые молочные железы, отсут­ствие или слабое оволосение подмышечных впадин и лобка. Врож­денных аномалий чаще всего не наблюдается. Рост больных нормаль­ный или высокий. Костный возраст моложе календарного на 2-4 года. Наружные половые органы инфантильны, половые губы не развиты. Шейка матки маленькая, матка практически не пальпируется. При УЗИ вместо матки и яичников выявляются тяжи. При лапароскопии нахо­дят очень маленькую матку с тонкими трубами и белесоватые тяжи на месте яичников.

Секреция эстрогенов и прогестерона резко снижена, в то время как секреция Л Г и ФСГ высокая (80-150 мМЕ/мл).

Таким образом, для больных «чистой» формой дисгенезии гонад характерны: - нормальный или высокий рост

Пропорциональное телосложение,

Отсутствие соматических аномалий развития,

Аменорея, отсутствие развития молочных желез,

Задержка созревания костей,

Индифферентное строение наружных половых органов,

Отсутствие яичников (гонадные тяжи на их месте),

Повышенная секреция гона­дотропинов.

Лечение. Показана заместительная терапия половыми гормо­нами. При высоком росте больной и открытых зонах роста костей ле­чение начинают с повышенных доз эстрогенов назначают этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,2-0,25 мг (4-5 таб.) в сутки в течение 20 дней, затем 6-10 дней гестагены (дюфастон по 2 таб. в сутки). Высокие дозы эстрогенов необходимы для ускорения закрытия зон роста костей и прекращения роста девочки. Такую терапию проводят не менее 6 месяцев. Дальнейшее печение зависит от закрытия зон роста костей.

При достижении воз­раста 15-16 лет переходят на циклическую гормонотерапию в обыч­ных дозировках или назначают лечение комбинированными синтети­ческими эстроген-гестагенными препаратами, которое продолжают длительное время (до 40 лет).

Подобное лечение в пубертатном возрасте необходимо для развития вторичных женских половых признаков, а в более позднем - для подавления гонадотропной функции гипофиза и уменьшения уровня гонадотропинов в крови. Так как лечение должно проводиться мод врачебным контролем, подобные больные ставятся на диспансерный учет. Рекомендуется повторный осмотр не реже одного раза и 6 месяцев.

Объектами контроля являются:

1) состояние молочных желез (степень их развития, размеры, нали­чие опухолевидных образований);

2) появление менструально-подобной реакции (количество, нет ли

дополнительных межменструальных выделений);

3) размер матки (развитие эндометрия);

4) состояние свертывающей системы крови.

Смешанная дисгенезия гонад представляет собой одну из форм гермафродитизма, которая характеризуется наличием у мужчин и женщин с одной стороны яичка, а с другой гонадального тяжа.

Клинические признаки

Чаще всего у больных наблюдается мозаичная форма X/46, XY.

Насколько широко распространена данная патология неизвестно. Но согласно словам специалистов, она является одной из главных причин амбисексуальности половых органов у новорожденных, наряду с болезнью, которая связана с недостаточной выработкой кортизола надпочечниками.

В подавляющем большинстве случаев специалисты причисляют новорожденных с наличием смешанной дисгенезии к девочкам.

Развитие молочных желез происходит довольно редко. Основное число больных воспитываются как девочки.

Большинство фенотипических мальчиков остаются не полностью вирилизированными. В основном детородные органы у них амбисексуальны, в том числе немного увеличенный пенис, и половые губы, которые сращены в мошонку.

Практически всегда имеется вагина, матка и маточные трубы. Яички чаще находятся в брюшной полости, но иногда в мошонке или в каналах паха (в этом случае больного считают мальчиком).

До начала полового созревания, яичко выглядит вполне естественно. В постпубертатном периоде оно имеет большое количество созревших клеток Лейдига. Но в этом случае специалисты указывают на то, что зародышевых элементов в семенных канальцах нет и там можно обнаружить исключительно клетки Сертоли.

Период полового созревания отличается выработкой яичком необходимых андрогенов. В итоге пенис становится больше и проявляется типичная вирилизация. Феминизация при этом очень низкая, она преимущественно обусловлена выработкой эстрогенов. Данный процесс возникает, как правило, вследствие опухоли гонад.

Почти у тридцати процентов заболевших наблюдаются следующие признаки:

• Пониженная задняя линия оволосения;
• Грудная клетка, имеющая форму щита;
• Большое число окрашенных родимых пятен;
• Низкий рост (около ста пятидесяти сантиметров);
• Складчатость шеи;
• Неправильно развитые предплечья.

В основном половой хроматин у пациентов отрицательный. При обследовании было выявлено, что шестьдесят процентов из них обладают кариотипом 45, X/46, XY.

Остальные больные принадлежат к кариотипу 46, XY, частота мозаицизма бывает пониженной либо ограниченной некоторыми клеточными линиями. Мозаичную форму можно объяснить потерей Y-хромосомы на начальном периоде деления xy-зиготы. При этом осуществляется разделение тестикул, а потеря y-хромосомы оказывает воздействие на созревание строений из генитальных гребней. Но этот процесс до конца не завершается.

Необходимо отметить, что в некоторых ситуациях у больных разного возраста начинается развитие опухоли гонад. Появление опухоли наблюдается примерно у четверти пациентов. При этом большая часть состоит из семином а гонадобластомы встречаются не часто. Эти образования, по словам врачей, могут быть найдены еще до начала полового созревания.

Чаще всего с таким явлением сталкиваются больные с женским фенотипом. У них не обнаруживают каких-либо соматических симптомов, которые характерны для 45, X-патологии созревания яичников. Специалисты отмечают поражение внутрибрюшных яичек, гонадальные тяжи подвергаются поражению значительно меньше.

Патологическая физиология

Существует предположение что 46, XY-линия провоцирует дифференциацию тестикул, а 45 X-линия в свою очередь влияет на развитие гонадального тяжа, правда данная зависимость остается не подтвержденной. Более того, взаимозависимости между количеством культивируемых кровяных клеток, которые содержат 45 либо 46 XY и уровнем развития гонад нет.

Развитие мужских вторичных половых признаков и регресс мюллеровых каналов происходит не полностью. Так как во время пубертатного периода клетки Лейдига работают без проблем, недостаток внутриутробной вирилизации может возникнуть из-за позднего созревания тестикулы, в котором данные клетки в итоге приспосабливаются к нормальному существованию.

Помимо этого вполне вероятно, что тестикула просто не может осуществлять синтез требуемого кол-ва вещества, который ингибирует мюллеров канал и андрогены.

Лечебный процесс

Вылечить пациента с мужским фенотипом, у которого диагноз был поставлен лишь в позднем возрасте очень проблематично.

• Развитие опухоли происходит в основном в мошоночных гонадальных тяжах, а не в тестикулах находящихся в мошонке;
• Опухоль появляется в неопущенных яичках, которые обладают связью с мюллеровым каналом.

Почти всегда существует связь между опухолями в гонадальных тяжах с опухолями в интраабдоминальных тестикулах. Так что, скорее всего гонадальные тяжи придется удалить, а яички, расположенные в мошонке наоборот оставить. Помимо этого рекомендуется удалить интраабдоминальные яички за исключением ситуаций, когда у них присутствует связь со структурами мюллерового канала. При осуществлении реконструктивных операций на пенисе следует принимать во внимание характер дефекта.

При постановке диагноза в раннем возрасте либо при наличии амбисексуальных гениталий чаще всего выбирают женский пол. Через определенное время будет предоставлена возможность проведения резекции полового члена и одновременно с этим гонадэктомии.

Если же выбран мужской пол, вопрос об удалении тестикул решается в соответствии с критериями, которые абсолютно идентичны для больных старшего возраста.

После постановки диагноза смешанной дисгенезии гонад медицинские работники проводят эксплоративную лапаротомию. Для профилактики помимо этого рекомендуется проведение гонадэктомии. Чтобы поддержать феминизацию больных в будущем им назначают эстрогены.

Следует отметить, что мужчины с данным диагнозом бесплодны, поскольку у них нет требуемых зародышевых элементов в яичках. У больных также замечается возникновение большого числа новых образований в гонадах.